Gra LEGO Marvel Super Heroes ma oryginalną fabułę obejmującą całe uniwersum Marvela. Gracze mogą kontrolować Iron Mana, Spider-Mana, Hulka, Kapitana Amerykę, Wolverine’a i wiele innych postaci ze świata Marvela. Ich zadaniem jest powstrzymać Lokiego i szereg innych złoczyńców, zanim stworzą superbroń zdolną zniszczyć świat.

W tym celu muszą odnaleźć kosmiczne klocki w trakcie podróży po LEGO Manhattanie i innych miejscach znanych z uniwersum Marvela, takich jak lotniskowiec Helicarrier Avengersów, wieżowiec Starka, Asteroida M, baza Hydry i rezydencja X-menów.