Akcja Wolfenstein II: The New Colossus rozpoczyna się po wydarzeniach przedstawionych w poprzedniej części serii, a dokładnie – w 1961 roku. Wybudzony ze śpiączki B.J. Blazkowicz i jego przyjaciele trafiają na teren okupowanych przez nazistów Stanów Zjednoczonych. Z uwagi na terror, jaki Niemcy (z Frau Engel na czele) sieją w Ameryce, protagoniście nie pozostaje nic innego, jak ponownie chwycić za broń i stanąć do walki z agresorem. Na szczęście Blazkowicz i jego świta nie są sami – pomagają im Horton oraz Grace, czyli liderzy miejscowego ruchu oporu. Należy odnotować, że podobnie jak wcześniejsza gra z cyklu, opisywana pozycja prezentuje alternatywną wersję historii, w której Niemcom udało się opracować i wykorzystać na polu bitwy Wunderwaffe – cudowną broń, jaka zapewniła im zwycięstwo w II wojnie światowej.

Rozgrywka w wydanym na platformie PC Windows Wolfenstein II: The New Colossus zasadza się na niemal identycznym schemacie, jak miało to miejsce w przypadku poprzednika. W dalszym ciągu filarami zabawy są eksploracja rozległych etapów (odwiedzamy między innymi Roswell, Nowy Meksyk oraz Nowy Orlean), realizacja kolejnych celów misji i eliminacja zastępów zróżnicowanych przeciwników. W toku przygody na naszej drodze stają zarówno żołnierze piechoty, jak i uzbrojone po zęby, retrofuturystyczne roboty. Główny bohater nie jest oczywiście bezbronny – w starciach robi użytek z rozbudowanego arsenału. Wśród dostępnych narzędzi mordu pojawia się nie tylko klasyczna broń palna (pistolety, karabiny maszynowe), lecz również bardziej wymyślne giwery pokroju Laserkraftwerku (strzelającego promieniem lasera zdolnym do dezintegracji oponentów) oraz Dieselkraftwerku (czyli napędzanego paliwem granatnika umożliwiającego jednoczesną eliminację całych grup adwersarzy). Co ciekawe, nic nie stoi także na przeszkodzie, by prowadzić ostrzał z dwóch pukawek jednocześnie – oczywiście pod warunkiem, że posiadamy wystarczającą liczbę amunicji. Warto odnotować, że po raz kolejny autorzy postanowili zrezygnować z regeneracji zdrowia na rzecz oldskulowego systemu apteczek.