Sherlock Holmes popada w nudę i marazm. Na szczęście pojawia się panna Mary Morstan, która przybywa na Baker Street z nietypowym zleceniem. Od czasu zniknięcia jej ojca w niewyjaśnionych okolicznościach, kobieta co roku dostaje przesyłkę z drogocenną perłą. Teraz, po latach, nadawca chce się z nią spotkać, jednak bez obecności policji. Mary angażuje więc Holmesa, który wreszcie może wykorzystać swój wielki talent dedukcyjny, i Watsona, który jest bardziej zainteresowany wdziękami klientki niż zagadką kryminalną.

Niesamowity klimat Londynu z końca XIX wieku, opowieści z kolonialnych Indii, tajemniczy skarb i brawurowy pościg za przestępcami łodzią parową po Tamizie, to tło śledztwa, które wkrótce doprowadza do odkrycia tajemnicy znaku czterech.