Nathan Drake, trzy lata po wydarzeniach z gry Uncharted 3: Oszustwo Drake’a, porzucił fach łowcy skarbów. Jednakże los szybko płata mu figla, kiedy niespodziewanie odwiedza go jego brat, Sam, prosząc o pomoc. Jest w śmiertelnych opałach i zaprasza Drake’a do wzięcia udziału w przygodzie, której nie sposób się oprzeć.‎  

Sam i Drake, tropiąc zaginiony skarb kapitana Henry’ego Avery’ego, wyruszają na poszukiwanie Libertalii, pirackiej utopii ukrytej w głębi lasów Madagaskaru. Uncharted 4: Kres Złodzieja zabierze graczy w podróż po całym świecie, od porośniętych dżunglą wysp, po niedostępne miasta i ośnieżone górskie szczyty – a wszystko to, by znaleźć ukrytą fortunę Avery’ego.